장내 미생물 미성숙 및 소아 급성 림프구성 백혈병

Nature Reviews Cancer (2023)이 기사 인용

141 액세스

7 알트메트릭

측정항목 세부정보

급성 림프구성 백혈병(ALL)은 소아기에 가장 흔한 암입니다. 여기에서는 진단 당시 ALL을 앓고 있는 어린이가 건강한 어린이에 비해 장내 미생물의 성숙이 지연될 수 있음을 시사하는 새로운 증거를 매핑합니다. 이러한 발견은 제왕절개 출산, 모유 수유 감소, 사회적 접촉 부족 등 이전에 아동기 ALL의 위험 지표로 확인된 초기 생애 역학적 요인과 관련이 있을 수 있습니다. ALL을 앓고 있는 어린이에게서 지속적으로 관찰되는 단쇄 지방산 생성 박테리아 분류군의 결핍은 조절 장애가 있는 면역 반응을 촉진하고 궁극적으로 일반적인 감염 유발 요인에 반응하여 백혈병 전 클론의 변형 위험을 증가시킬 가능성이 있습니다. 이러한 데이터는 유아기의 미생물군집 결핍이 아동기 ALL의 주요 하위 유형의 발달에 기여할 수 있다는 개념을 지지하고 미래에 위험을 줄이는 미생물군집 표적 개입 개념을 장려합니다.

급성 림프구성 백혈병(ALL)은 선진국 소아암 사례의 3분의 1을 차지합니다1. 소아 ALL의 치료는 약 90%의 치료율로 매우 성공적이지만2, 치료의 장기적인 합병증과 치료 중 삶의 질에 미치는 영향은 상당합니다. 어린 시절 ALL 생존자의 2/3는 질병이 근절된 후 수십 년 동안 심각한 질병에 직면할 뿐만 아니라 건강한 연령의 대응자에 비해 사망률이 20배 더 높습니다3. ALL의 부담이 거의 설명되지 않은 것은 병인학에 대한 지속적인 연구와 일차 예방의 장기 목표 추구의 핵심 중요성을 정당화합니다4,5.

최근 수십 년에 걸친 연구를 통해 B 세포 전구체 ALL(BCP-ALL)의 주요 유전적 아형의 자연사와 클론 진화가 밝혀졌습니다. B 세포 전구체 ALL(BCP-ALL)은 아동기 ALL 사례의 대부분을 차지하고 2~6세 경에 발병률이 가장 높습니다. 연령. 이러한 관찰은 원래 '지연 감염' 가설이라고 불리는 이 암에 대한 2단계 모델을 지지해 주었으며6,7 이는 알레르기 및 제1형 당뇨병에 대해 제안된 소위 위생 가설과 공통된 특징을 가지고 있습니다8. 첫 번째 단계는 자궁 내 전구 세포에서 발생하는 게놈 병변으로 나타나며, 이로 인해 약간의 증식 이점만 지닌 임상적으로 숨겨진 전백혈병 클론이 발생하게 됩니다9. 신생아 거스리 카드와 제대혈 샘플을 사용한 BCP-ALL 사례의 역추적과 ALL이 있는 일란성 쌍생아의 비교 유전체학을 통해 우세한 초기 염색체 이상 ETS 전좌 변형 6(ETV6)::runt 관련 전사 인자의 출생 전 기원이 확인되었습니다. 1(RUNX1)10 및 높은 초배수성11,12. 그러나 마우스 모델13 및 인간 제대혈 샘플14에서 볼 수 있듯이 이러한 시작 이벤트는 백혈병 전환에 충분하지 않습니다. ETV6::RUNX1 융합체(프레임 내 및 림프구 내)는 건강한 신생아의 1~5%에 존재하지만 대다수(~99%)에서는 백혈병이 발생하지 않아 질병의 낮은 침투율과 추가 치료가 필요함을 나타냅니다. 출생 후 돌연변이 사건14,17.

'지연 감염' 가설은 지속적인 전백혈병 클론이 일반적인 감염이나 만성 염증에 대한 조절되지 않은 면역 반응의 결과로 필수, 출생 후, 2차 돌연변이를 획득한다고 예측했습니다7. 호흡기 바이러스가 역학 연구에 연루되어 있지만 ALL에 대한 이러한 '촉발' 감염의 특성과 다양성은 여전히 ​​불확실합니다18,19. 실험적 모델링 데이터는 염증성 사이토카인이 백혈병 전단계 클론을 확장하고 일반적으로 관찰되는 2차 유전적 변화를 유발할 수 있는 가능한 메커니즘을 강조했습니다. 재발률이 높은 2차 유전적 변화는 주로 표적 외 면역글로불린 중쇄 V(D)J 재조합 활성화 단백질(RAG) 활동에 의해 유발된 유전자의 카피수 변경(삭제)입니다20. 이러한 맥락에서, 반복적인 강한 염증 신호에 따라 BCP에서 발현될 수 있는 활성화 유도 시티딘 데아미나제(AID)는 RAG와 협력하여 백혈병 전 클론의 진화를 유도할 수 있는 게놈 불안정성을 초래하는 것으로 나타났습니다.